Filter Validation

In genere, lo screening iniziale del filtro viene eseguito su un dispositivo in scala ridotta (disco da 47 mm) installato in appositi supporti: questo tipo di test è utile per determinare il giusto dimensionamento del filtro di processo e/o le potenziali combinazioni di prefiltro per ottimizzare il flusso totale.

Per prevedere le prestazioni su scala di produzione, si possono utilizzare test di filtrabilità a flusso costante o a pressione costante. In base al principale parametro di processo da applicare, si valuta l'aumento della caduta di pressione in funzione del tempo di filtrazione (flusso costante) o la diminuzione della portata in funzione del volume filtrato (pressione costante).

Utilizzando i dati ottenuti dai test in scala ridotta, si può prevedere il dimensionamento corretto del filtro da  utilizzare nel processo in scala reale. I fattori critici, come la portata, la pressione di filtrazione o i valori di perdita di carico (delta P), la composizione  del prodotto e la temperatura di filtrazione/processo, possono influenzare le performance del filtro in esame in termini di throughtput per unità di superficie e, quindi devono essere sempre presi in considerazione.

Il volume di filtrazione su scala ridotta deve essere definito all'inizio del test di studio in base alla dimensione massima del lotto di processo e all'EFA dei filtri di processo proposti.

Lo scopo dello studio di compatibilità è quello di avere prove documentate che dimostrino che il processo di filtrazione,  in condizioni worst-case, non influisca negativamente sull‘ integrità dell’elemento filtrante o sulla sua capacità di svolgere la funzione dichiarata; il test di integrità, ove applicabile, è un "test fisico"  correlato alla ritenzione microbica nei filtri di grado sterilizzante o bioburden reduction, ed è un fattore determinante del test di compatibilità. Durante uno studio di compatibilità chimica, è necessario includere tutti i componenti del sistema filtrante in esame. Oltre alla membrana, questi includono i materiali di supporto/drenaggio della membrana, il cage della cartuccia, l’housing delle capsule e il materiale  del core interno del modulo filtrante.

Lo scopo dello studio di estraibili è quello di avere prove documentate che dimostrino che il filtro utilizzato nel processo specifico non altera il prodotto farmaceutico in termini di sicurezza, identità, forza, qualità o purezza oltre i requisiti ufficiali o altri requisiti stabiliti dal produttore. Gli estraibili sono composti chimici che possono essere estratti dalle superfici a contatto con il prodotto quando vengono esposti a un solvente appropriato in condizioni esagerate di tempo e temperatura. 

La valutazione della potenziale presenza di sostanze estraibili/pericolose durante la produzione farmaceutica è una considerazione importante per valutare l'idoneità di un processo e delle sue attrezzature (compresi i filtri) per un'applicazione specifica.

La caratterizzazione qualitativa e quantitativa degli estraibili deve  essere considerata e valutate nel determinare l'idoneità del filtro per l'applicazione prevista. Tutti i composti estraibili devono aver superato i test USP <88> Classe VI per elastomeri, plastiche e altri materiali polimerici.

I risultati sono presentati in termini di Residui Non Volatili (NVR) , intesi come massa totale  del materiale estratto non volatile presente nel prodotto: l'applicazione di questo metodo analitico generico permette di individuare qualsiasi sostanza estraibile inaspettata, per confermare che vengono estratte solo le sostanze previste dalla composizione del filtro. Successivamente, gli NVR vengono qualificati mediante spettroscopia infrarossa in base al segnale infrarosso caratteristico generato da catene di diversa lunghezza di un singolo polimero, identificando i gruppi funzionali presenti e la classe del composto/materiale di appartenenza.

Il test viene eseguito su un set di tre cartucce/capsule di diversi numeri di lotto/serie.

La caratterizzazione e la valutazione semi-quantitativa dei singoli composti (se presenti) nella soluzione di prova sono poi eseguite con tecniche analitiche specifiche adatte a fornire il profilo degli estraibili organici (composti organici semivolatili e organici non volatili).

L’obiettivo dello studio di adsorbibili è quello di avere prove documentate che dimostrino che i materiali del filtro utilizzato nelle specifiche condizioni di processo non adsorba i componenti del farmaco, poiché ciò potrebbe far scendere tali componenti (attivo o eccipienti) al di sotto delle specifiche richieste. Pertanto, se si verifica un fenomeno di adsorbimento, questo deve essere affrontato, gestito e risolto a livello sia di validazione che di processo. L'adsorbimento dei componenti target da parte dei materiali del filtro (principalmente la membrana) sarà valutato confrontando la composizione del prodotto prima e dopo la filtrazione, secondo i limiti di accettazione forniti dall'utilizzatore finale.

Fattori critici come la portata, la pressione o i valori delta P, la concentrazione di farmaco, la concentrazione di conservante, la temperatura e il pH possono influenzare l'adsorbimento, pertanto devono essere considerati.

Il metodo analitico utilizzato per quantificare la concentrazione attiva è fornito dall'utente finale.

A seconda del layout del processo di filtrazione, il test potrebbe prevedere una fase per simulare la filtrazione dal serbatoio di preparazione al serbatoio di stoccaggio o una fase per simulare la filtrazione dal serbatoio di stoccaggio alla macchina di riempimento. Il test viene eseguito in scala ridotta utilizzando membrane da 47 mm che rappresentano i filtri utilizzati nel processo dall'utente finale.

La vitalità dell’organismo test Brevundimonas diminuta (ATCC 19146) viene valutata mediante inoculazione diretta nel prodotto in esame e nel liquido simulante (detto anche surrogato) (se necessario) per un tempo di esposizione pari o superiore al tempo massimo di filtrazione del processo. Vengono inoltre studiati e validati i regimi di lavaggio delle capsule filtranti e/o membrane di test o recovery utilizzate durante lo studio di challenge batterica.

Il metodo del test (Viability) si basa sui principi descritti nel technical report n. 26 del Parenteral Drug Association (PDA).

I risultati della vitalità vengono utilizzati per determinare il metodo più adatto per l’esecuzione del test di bacterial challenge, in base alle seguenti definizioni o classificazioni del prodotto farmaceutico in esame:

Non battericida

Una diminuzione della vitalità dei microrganismi inferiore a un log nel corso della durata del test per la durata del tempo di processo definisce il prodotto come non battericida.

Moderatamente battericida

Una diminuzione della vitalità dei microrganismi inferiore a un log nell'arco di 60 minuti e di 1 log o più nell'arco del tempo di processo definisce il prodotto come moderatamente battericida e può consentire una challenge batterica, inoculando il microrganismo all'interno del prodotto per un tempo ridotto, dopo un ricircolo dello stesso nel sistema di challenge ma senza effettuare l’inoculo.

Battericida

Una diminuzione della vitalità dei microrganismi superiore a un log per un periodo minimo di 60 minuti definisce il prodotto come battericida.

Lo scopo dello studio di ritenzione batterica è quello di avere prove documentate che dimostrino che il processo di filtrazione genererà un effluente sterile e rimuoverà in modo riproducibile un livello elevato di un batterio standard inoculato nella formulazione del farmaco o nel fluido surrogato, in condizioni operative worst-case. Lo studio di challenge batterica batterica viene eseguito utilizzando un batterio standard inoculato nella formulazione del farmaco in condizioni worst-case e prende in considerazione le indicazioni riportate nel metodo standard per la qualifica dei filtri a membrana a ritenzione microbica, dell’American Society for Testing and Materials (ASTM) e dalle linee guida del technical report PDA n. 26.

I tre filtri di prova, o almeno uno dei lotti di membrane utilizzati, dovrebbero avere un valore di test di integrità fisica pre-utilizzo pari o vicino alle specifiche di prova del produttore del filtro. Quando non è possibile ottenere questo tipo di membrane, le membrane di prova devono essere selezionate da un lotto di produzione i cui valori di test di integrità pre-utilizzo siano il più bassi possibile. Una quarta linea viene assemblata con una membrana filtrante di controllo (0,45 μm) che è costituita dallo stesso mezzo filtrante delle membrane di prova. Al termine della fase di prova, l'intero effluente della prova viene raccolto attraverso le membrane filtranti di recupero e viene applicato il regime di lavaggio appropriato. All'inizio e alla fine del test viene eseguita una conta aerobica totale vitale (TVAC) dell'inoculo di sfida.

I test di integrità pre- e post-utilizzo dei filtri di grado sterilizzante sono un requisito normativo e i test di forward flow e di bubble point sono i metodi di prova non distruttivi maggiormente raccomandati per verificare l'integrità dei filtri di grado sterilizzante.

I parametri di test (FF e/o BP) sono normalmente forniti dai produttori delle membrane filtranti e vengono generati utilizzando liquidi bagnanti standard come acqua o soluzione idroalcolica: l’esecuzione del test di integrità in situ e/o la necessità di testare i filtri senza l’introduzione di fluidi estranei alla formulazione farmaceutica, richiedono la correlazione dei valori di integrità originali con le nuove condizioni di processo. Questo test, definito “Product Wet Integrity Test Data Generation”, risulta quindi di fondamentale importanza nell’ottica della verifica dell’integrità degli elementi filtranti di grado sterilizzante nei processi asettici e di conseguenza nella garanzia della contamination control strategy (CCS).

I test di integrità dipendono fortemente dalle caratteristiche fisiche della soluzione di bagnatura e anche piccole modifiche alla soluzione di prova possono alterare sostanzialmente i risultati dei test di integrità.

Molte soluzioni di prodotti farmaceutici hanno una viscosità significativamente elevata e/o un basso valore di tensione superficiale, a causa delle proprietà di un componente attivo della formulazione o di requisiti clinici. 

I produttori di filtri forniscono specifiche minime per i test di integrità dei filtri bagnati con fluidi di bagnatura standard, cioè acqua per i filtri idrofili e soluzioni idroalcoliche, come la miscela IPA/acqua per i filtri idrofobici. Questi fluidi di bagnatura sono ideali per i test di integrità prima dell'uso, ma dopo l'uso il filtro è bagnato con il fluido di processo del prodotto farmaceutico.

I risultati dei test di integrità ottenuti utilizzando il prodotto come fluido bagnante devono essere confrontati con quelli ottenuti utilizzando il fluido bagnante di riferimento raccomandato dal produttore del filtro sulle stesse membrane per determinare una specifica di bagnatura del prodotto. Questa specifica è poi indirettamente correlata alle capacità di ritenzione batterica della membrana filtrante.